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Como se discute en la Sección 8, la constante de inhibición in vitro de (Ki) no es el único determinante de si un medicamento producirá una enzima clínicamente significativa o incluso detectable en efecto in vivo sobre un citocromo P450 (CYP) en condiciones de dosificación clínicamente relevantes. En cambio, es sólo un factor en la ecuación: La magnitud del efecto Afinidad por el Sitio de acción x concentración del fármaco de efecto en el sitio de acción de los X Subyacente Biología del Paciente Por esta razón, el K i tiene un valor relativamente limitado sin saber o al menos tener una estimación razonable de la concentración del inhibidor potencial en el sitio de acción (por ejemplo, la enzima CYP). Entre paréntesis, la localización de la enzima CYP relevante puede ser extrahepática en algunos casos, como en la pared del intestino en el caso de la inhibición de la metabolismo de primer paso de la terfenadina. Aunque algunas personas se han tratado de clasificar o drogas lista como inhibidores de la enzima basado en principalmente en datos in vitro o casos aislados de posibles interacciones, 2 este enfoque no transmite al médico si una interacción es probable que ocurra en la práctica clínica o en qué medida . Las respuestas a estas preguntas requieren saber la concentración de la droga que se producirá en condiciones de dosis clínicamente relevantes, así como el Ki. Este apéndice es para el lector que le gustaría obtener más antecedentes sobre esta cuestión desde una perspectiva matemática, pero no pretende ser un tratado matemático riguroso sobre el tema. Esta discusión es relevante para cualquier fármaco o clase de fármacos capaces de inhibir una enzima CYP; Sin embargo, utilizará los ISRS como el ejemplo ya que son el tema de este libro. El lector que le gustaría más información sobre estos asuntos se refirió a la labor de Segel 3 y von Moltke y colegas. 4 Para esta discusión, hay que recordar algunos principios básicos de la bioquímica, enzimología específicamente. La relación entre la inhibición de una enzima causada por un inhibidor competitivo y la concentración del inhibidor se expresa por la ecuación: donde "i" es la inhibición fraccional de la enzima, [I] es la concentración del inhibidor, K i es la constante de inhibición del inhibidor para la enzima, [S] es la concentración del sustrato normalmente biotransforma por la enzima, y K m es la constante de afinidad de que el sustrato para esa enzima. Si [S] es menor que K m como es el caso in vivo para fármacos con una farmacocinética lineal, a continuación, la inhibición fraccional es independiente de la concentración de sustrato y la ecuación se reduce a: Por lo tanto, a la primera aproximación, la inhibición fraccional de la enzima se determina por la concentración del inhibidor directamente y por el K i del inhibidor recíprocamente. El i K es menor a [I], más "i" se aproxima a la unidad: La ecuación 4 ilustra por qué tanto Ki y [I] son importantes cuando se trata de determinar si un grado clínicamente significativo de la inhibición de la enzima es probable que se produzca en condiciones de dosis clínicamente relevantes. Entre paréntesis, la K relativa i 's en algunos estudios (por ejemplo, Crewe et al, 1991) puede ser valores atípicos con respecto a los derivados de otros estudios in vitro (Tabla 8.7). Si la concentración del sustrato utilizada en el estudio no es mucho menor que su K m y no reflectante de lo que se esperaría en vivo. Dado que todos los ISRS, excepto, posiblemente, fluvoxamina tienen metabolitos "activos" en términos de la inhibición de las enzimas CYP específicas tales como CYP 2D6, uno debe tener la ecuación 3 para el fármaco original y todos sus metabolitos pertinentes al hacer proyecciones del trabajo in vitro para en realidad vivo. Entre paréntesis, los estudios farmacocinéticos formales en vivo miden el efecto sumado del fármaco original y todos los metabolitos relevantes en las concentraciones relativas de que ocurran bajo condiciones de dosis clínicamente relevantes, en el supuesto de que el medicamento se administra ya que normalmente se da y se da para una período de tiempo suficiente para alcanzar el estado de equilibrio. Esta última condición no ha sido cierto para muchos de los estudios de fluoxetina examinados en la Sección 8. En lugar de ello, las estrategias de dosis de carga (por ejemplo, 60 mg / día y horas; 8 días) se han usado comúnmente debido al largo período de tiempo que el estudio tiene que recorrer para alcanzar el estado de equilibrio de fluoxetina y norfluoxetina. Los resultados de las estrategias de dosis de carga tales pueden subestimar el efecto real que tendrá lugar bajo condiciones de dosis clínicamente más relevantes por varias razones. En primer lugar, la norfluoxetina es más potente que la fluoxetina en términos de la inhibición de algunas enzimas CYP tales como CYP 3A3 / 4. En segundo lugar, la conversión de la fluoxetina a la norfluoxetina lleva tiempo. En tercer lugar, esta conversión se inhibe por altas concentraciones de fluoxetina y / o norfluoxetina. Por lo tanto, estos enfoques de dosis de carga pueden subestimar la relación de norfluoxetina a la fluoxetina que se espera que verdaderamente bajo condiciones de estado estable y por lo tanto hay que subestimar la concentración de la mayor portento CYP 3A3 / 4 inhibidor, norfluoxetina. Por estas razones, los resultados de los estudios de carga con fluoxetina deben interpretarse con cautela y no reflejan el efecto que se producirá en condiciones de estado estacionario a 20 mg / día, y mucho menos de 60 mg / día. El siguiente paso para tratar de relacionar los resultados in vitro a la realidad in vivo es determinar cuál es la concentración correspondiente a la enzima CYP. La concentración del fármaco en el plasma es la concentración más fácilmente medido; sin embargo, la enzima no está en el plasma, sino que en algunos compartimentos de tejido. El compartimiento de tejido hepático es el que generalmente es más relevante para predecir si una interacción farmacocinética fármaco-fármaco es probable que ocurra debido a la inhibición de una enzima CYP. Por esta razón, es necesario o bien medir o estimar la concentración hepática de la droga que se produce en este compartimento en condiciones de dosificación clínicamente relevantes. Típicamente, la concentración hepática se estima en lugar de medir directamente. Se estima en base a la medición de la concentración de fármaco en plasma del fármaco y su plasma: coeficiente de partición del hígado (Tabla 10.1). El plasma: coeficiente de partición del hígado se determina empíricamente en animales y luego se puede confirmar en el hombre usando material de autopsia o quirúrgico. Tabla 10.1 ilustra cómo esta información puede ser usada para estimar la inhibición relativa de una enzima CYP específico utilizando dicha información. Tabla 10.1 compara la inhibición estimado de CYP 2D6 por 4 ISRS diferentes. En primer lugar, la K media i para cada SSRI se calculó usando los datos de los 5 estudios in vitro presentados en la Tabla 8.7. Dado que todos los 5 de estos estudios se midió el Ki para la fluoxetina, pero no para todos los otros ISRS, el promedio de K i para la fluoxetina se determina y se usa para normalizar la valores de Ki para todos los otros ISRS en términos de su valor relativo en comparación con la fluoxetina. A continuación se determinó Los niveles en plasma de los diferentes ISRS que cabría esperar en condiciones de tratamiento antidepresivo comparables. se estimó entonces la concentración hepática de cada SSRI que se esperaría bajo estas condiciones basado en plasma de cada fármaco: veces Coeficiente de reparto hígado su concentración de fármaco en plasma esperada en estado estacionario en condiciones de tratamiento antidepresivo comparables. Estos valores y la ecuación 2 por encima de predecir correctamente las diferencias sustanciales en el grado de inhibición de CYP2D6 que se ha medido en los 11 estudios formales en vivo farmacocinéticos examinados en la Sección 8 en los efectos relativos de estos ISRS sobre la función CYP 2D6. Como puede verse fácilmente, con una comparación con la K i por sí solo llevar a la conclusión errónea de que puede haber diferencias mínimas entre estos diferentes ISRS con respecto a la inhibición de esta enzima en condiciones clínicamente relevantes. La siguiente cuestión es la forma en la inhibición fraccional de la enzima se refiere al cambio en la concentración de un fármaco administrado concomitantemente que depende de la integridad funcional de esta enzima para su aclaramiento. En la práctica clínica, el término "concentración" generalmente se refiere a una concentración ya sea después de la dosis de 12 horas o una concentración mínima (es decir, la concentración inmediatamente antes de administrar la siguiente dosis de la droga). En ambos casos, estas concentraciones son típicamente miden después en estado estacionario se ha alcanzado o se supone que se han alcanzado. Una medición más rigurosa es medir el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) en condiciones de estado estacionario. El último enfoque se utiliza típicamente en los estudios formales farmacocinéticos. Sin embargo, ambos enfoques se han utilizado para evaluar el cambio en la concentración de fármaco en función de la disminución de su aclaramiento producida por la inhibición de la enzima CYP principales responsables de la biotransformación necesario para la eliminación del fármaco. El aumento de la AUC con el inhibidor presente (AUCI) con respecto al AUC sin el inhibidor presente se relaciona con la inhibición fraccional de la enzima (i) como sigue: Auci / Aucó = E / (1-I) Como puede apreciarse fácilmente, la ecuación 5 se describe una relación hiperbólica complejo (Figura 10.1) entre la inhibición fraccional de la enzima y el cambio en la concentración plasmática del fármaco cuyo metabolismo se ha inhibido. Esta curva se aproxima a la linealidad sobre porciones estrechas de la curva. Dado que el incremento inhibiciones, el aumento de la concentración plasmática de los afectados droga aumenta de forma desproporcionada. Este hecho explica, además, las diferencias en el aclaramiento de drogas tales como desipramina que se observa cuando la fluoxetina y paroxetina se coprescribed en sus dosis mínimas antidepresivos generalmente eficaces frente a citalopram, fluvoxamina y sertralina (Tabla 10.1). La fluoxetina y paroxetina producen sustancialmente la inhibición de más de 50% de la enzima en contraste con los otros 3 ISRS y por lo tanto están en la porción rápidamente ascendente de esta curva hiperbólica. Como se dijo al principio, esta discusión ha utilizado el efecto de los ISRS en CYP 2D6 para ilustrar los principios enzymological y farmacocinéticas relevantes para la comprensión más a fondo los efectos diferenciales de la inhibición inducida por el fármaco del CYP aclaramiento mediado por enzimas de fármacos de forma concomitante prescritos. Estos principios son relevantes a los efectos de los ISRS sobre otras enzimas CYP y a los efectos de otros fármacos sobre las diversas enzimas CYP. TABLA 10.1 variables que determinan la magnitud del efecto in vivo. CYP 2D6 como un Ejemplo Tabla 2.1 Principales clases de antidepresivos Definido por mecanismos de acción principal 16 Tabla 2.2 Criterios para desarrollo de nuevos medicamentos 19 Tabla 2.3 Evolución de la psicofarmacología 20 La polifarmacia Tabla 2.4 TCA (amitriptilina) en una sola píldora 25 Tabla 3.1 Efecto de los antidepresivos sobre la serotonina Captación In Vitro 37 Tabla 3.2 Efecto de los antidepresivos sobre la captación de norepinefrina In Vitro 38 Tabla 3.3 Efecto de los antidepresivos sobre Dopamina La captación in vitro 39 Tabla 3.4 potencia relativa de los enantiómeros de citalopram, fluoxetina y sus metabolitos para inhibir la captación Bombas para diferentes neurotransmisores biogénica Amina 44 En la tabla 3.5 Relación Vitro La selectividad para diferentes ISRS y los ATC seleccionados 46 Tabla 3.6 Propiedades farmacológicas de los antidepresivos y las posibles consecuencias clínicas 48 Tabla 3.7 Relación entre dosis, concentración plasmática, la potencia y la serotonina (5-HT) Captación 50 Tabla 3.8 Efecto de los Inhibidores de Captación y sus metabolitos en Vitro 58 Tabla 3.9 Efecto del metabolismo en el MOA Central y la vida media de algunos ISRS 60 Tabla 4.1 PASOS: Los factores a considerar al seleccionar una medicación para un paciente de 64 Tabla 4.2 seguridad y tolerabilidad de los ISRS ATC vs. 65 Tabla 4.3 ajustada a placebo Tasa de incidencia (%) de los efectos adversos más frecuentes en la imipramina 68 Tabla 4.4 Tasas de respuesta en pacientes con trastorno depresivo mayor en el metanálisis 71 Tabla 5.1 Características comunes de los ISRS con respecto al trato de la Depresión Mayor 75 Tabla 5.2 Comparación de la Tasa ajustada a placebo Incidencia (%) de los efectos adversos más frecuentes de los ISRS 82 Tabla 5.3 Eventos adversos para cada ISRS que se producen y SUP3; 1% más a menudo que con otros ISRS 86 Tabla 5.4 Incidencia ajustada a placebo (%) de varias formas de disfunción sexual en cuatro ISRS 88 Tabla 5.5 ISRS versus placebo: la tasa de respuesta y la recaída Tasa 92 Tabla 6.1 Efectos dependientes de la concentración de los ISRS 108 Tabla 6.2 Parámetros farmacocinéticos pertinentes a la utilización de los ISRS 109 Tabla 6.3 CYP enzima responsable de la biotransformación de los ISRS 111 Tabla 6.4 Variación de la vida media (t1_2) como una función de múltiples administración de una dosis 118 Tabla 6.5 Efectos de la dosis y la edad sobre los niveles plasmáticos de los ISRS 120 Tabla 6.6 Efecto de la enfermedad del hígado en el metabolismo y farmacocinética ISRS 127 Tabla 6.7 Efecto de la Insuficiencia renal sobre la farmacocinética de los ISRS (dosis única) 127 Tabla 7.1 Objetivos no deseadas de algunas enzimas CYP ISRS: 131 Tabla 7.2 Historia de nuestro conocimiento de Biotransforming Enzimas 133 Tabla 7.3 humano CYP enzimas según la clasificación de la familia, subfamilia y Gene 134 Tabla 7.4 dos clases generales de enzimas CYP 134 Tabla 7.5 ¿Cuáles son las funciones de las enzimas CYP? 136 Tabla 7.6 Tipos de Interacciones con Medicamentos 145 Tabla 7.7 Interacciones farmacocinéticas: cómo ellos se presentan clínicamente? 146 Tabla 7.8 Ejemplos de interacciones farmacocinéticas metabólicamente mediada por fármaco-fármaco y sus presentaciones clínicas 152 Tabla 7.9 Fármacos metabolizados por el CYP 158 Enzimas Tabla 7.10 determinada genéticamente deficiencia de la enzima CYP 160 Tabla 8.1 Prevalencia de la depresión mayor en pacientes con enfermedades médicas específicas Poblaciones 162 Tabla 8.2 Uso concomitante de antidepresivos con otros medicamentos en diferentes poblaciones de pacientes 162 Tabla 8.3 Podría inhibición de enzimas CYP tener otras consecuencias? 164 Tabla 8.4 Algunos ISRS La falta de selectividad con respecto a los efectos sobre la serotonina Captación Versus CYP 2D6 165 Tabla 8.5 Mitos comunes sobre CYP Las enzimas y los ISRS 166 Tabla 8.6 La inhibición inducida por medicamentos de enzimas CYP 167 Tabla 8.7 la potencia relativa de los cinco diferentes ISRS y sus metabolitos para la inhibición de la integridad funcional de tres enzimas CYP 1A2, 2D6 y 3A3 / 4 Basado en estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos 170 Tabla 8.8 Efectos de los ISRS específicas sobre las enzimas CYP específica a su ser eficaz antidepresivo Dosis 176 Tabla 8.9 Estudios in vivo de los efectos de diferentes ISRS en CYP 2D6 179 Función Tabla 8.10 potencia relativa de los enantiómeros de fluoxetina y norfluoxetina para inhibir el CYP 2D6 Enzyme 180 Tabla 8.11 Comparación de los efectos in vivo de diferentes ISRS sobre la enzima CYP específicas Sustratos 193 Tabla 10.1 variables que determinan la magnitud del efecto in vivo: CYP 2D6 como ejemplo 230 Tabla 10.2 ISRS: Nombres de marcas por país 234 Figura 2.1 Las fórmulas estructurales de varios ISRS 17 Figura 2.2 Ilustración esquemática de la relación entre el sitio de Drogas de Acción y efecto 19 Figura 2.3 Generación antidepresivos convencionales y los nuevos mecanismos de acción 22 Figura 2.4 potencia in vitro de amitriptilina como un antidepresivo tricíclico Representante para diferentes sitios de acción y los correspondientes mecanismos de acción 27 Figura 3.1 Curva genérica de efecto dependiente de la concentración de un medicamento en específico SOA 35 Figura 3.2 Las relaciones de selectividad para una serie de Inhibidores de Captación de medida in vitro 41 Figura 3.3 in vitro perfil de antidepresivos 53 Figura 4.1 Incidencia comparativo de los efectos secundarios entre amitriptilina y la sertralina 70 Figura 5.1 Tasa de interrupción debido a eventos adversos como una función de la dosis de ISRS Tres 84 Figura 5.2 Eficacia de antidepresivos como una función de la dosis de ISRS Tres 85 Figura 5.3 Relación entre la dosis diaria de sertralina, los niveles medios en plasma de la sertralina y la reducción media en la captación de serotonina por las plaquetas después de 14 días de administración de fármacos en una de las cuatro dosis fijas 97 Figura 5.4 Estimación concentración mínima efectiva de Drogas: Promedio de concentración plasmática de Drogas Conseguido en el grupo tratado con la mínima dosis efectiva 103 Figura 6.1 Tiempo hasta el estado estable y hora a 95% de lavado 123 Figura 7.1 Drug Metabolism por el CYP 136 Enzimas Figura ciclo de reacción 7,2 CYP Enzyme 138 La Figura 7.3 Actividades Diversas monooxigenasa de enzimas CYP 139 Figura 7.4 Fases de xenobióticos Metabolismo 140 Figura 7.5 Relación entre la dosificación Tasa, en liquidación, la concentración del fármaco en estado estacionario, y la respuesta clínica 141 Figura 7.6 Relación de farmacodinámica, farmacocinética y la varianza biológico en la explicación resultado global de Tratamiento de Drogas 142 Figura 7.7 Curvas dosis-respuesta con risperidona 147 Figura 7.8 Curvas de dosis-respuesta para el riesgo de convulsiones con clozapina y Bupropion 149 Figura 7.9 Múltiples Concentración: Curvas de respuesta de los ATC 154 terciarios Figura 7.10 Cómo Conocimiento de las enzimas que metabolizan el fármaco va a simplificar la comprensión de las interacciones farmacocinéticas 156 Figura 8.1 Diseño de estudios sobre interacciones farmacocinéticas El uso de los ISRS como un ejemplo 173 Figura 8.2 diferencial Efectos in vivo de los cinco diferentes ISRS en CYP 2D6 185 Función La Figura 8.3 las concentraciones mínimas de desipramina en plasma correlacionaban con las concentraciones de sertralina desmetilsertralina Plus en el grupo de tratamiento sertralina y la fluoxetina más norfluoxetina en el grupo de tratamiento La fluoxetina 188 Figura 8.4 las concentraciones mínimas de desipramina en plasma correlacionaban con las concentraciones de sertralina desmetilsertralina Plus en el grupo de tratamiento sertralina y la paroxetina Plus norfluoxetina en el grupo de tratamiento paroxetina 189 Figura 8.5 relativa Efectos in vivo del CYP 3A3 / 4 Inhibidores de triazolobenzodiazepinas 195 Figura 10.1 Aumentar fraccional en el ABC / Porcentaje de decremento en la remoción de 232
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